第十四章  肝硬化
　　肝硬化（hepatic cirrhosis）是各种慢性肝病发展的晚期阶段。病理上以肝脏弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征。临床上，起病隐匿，病程发展缓慢，晚期以肝功能减退和门静脉高压为主要表现，常出现多种并发症。肝硬化是常见病，世界范围内的年发病率约为100（25～400）/10万，发病高峰年龄在35～50岁，男性多见，出现并发症时死亡率高。
　　【病因和发病机制】
　　（一）病因
　　引起肝硬化病因很多，在我国以病毒性肝炎为主，欧美国家以慢性酒精中毒多见。①病毒性肝炎：主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染，约占60％～80％，通常经过慢性肝炎阶段演变而来，急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和肝纤维化可以直接演变为肝硬化，乙型和丙型或丁型肝炎病毒的重叠感染可加速发展至肝硬化。甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化；②慢性酒精中毒：在我国约占15％，近年来有上升趋势。长期大量饮酒（一般为每日摄入酒精80g达10年以上），乙醇及其代谢产物（乙醛）的毒性作用，引起酒精性肝炎，继而可发展为肝硬化；③非酒精性脂肪性肝炎：随着世界范围肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率日益升高。新近国外研究表明，约20％的非酒精性脂肪性肝炎可发展为肝硬化。据统计70％不明原因肝硬化可能由NASH引起。目前我国尚缺乏有关研究资料；④胆汁淤积：持续肝内淤胆或肝外胆管阻塞时，高浓度胆酸和胆红素可损伤肝细胞，引起原发性胆汁性肝硬化或继发性胆汁性肝硬化；⑤肝静脉回流受阻：慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉阻塞综合征（Budd-Chiari综合征）、肝小静脉闭塞病等引起肝脏长期淤血缺氧；⑥遗传代谢性疾病：先天性酶缺陷疾病，致使某些物质不能被正常代谢而沉积在肝脏，如肝豆状核变性（铜沉积）、血色病（铁沉积）、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等；⑦工业毒物或药物：长期接触四氯化碳、磷、砷等或服用双醋酚汀、甲基多巴、异烟肼等可引起中毒性或药物性肝炎而演变为肝硬化；长期服用甲氨蝶呤（MTX）可引起肝纤维化而发展为肝硬化；⑧自身免疫性肝炎可演变为肝硬化；⑨血吸虫病：虫卵沉积于汇管区，引起纤维组织增生，导致窦前性门静脉高压．但由于再生结节不明显，故严格来说应称为之为血吸虫性肝纤维化；⑩隐源性肝硬化：病因仍不明者约占5％～10％。
　　（二）发病机制
　　各种因素导致肝细胞损伤，发生变性坏死，进而肝细胞再生和纤维结缔组织增生，肝纤维化形成，最终发展为肝硬化。其病理演变过程包括以下4个方面：①致病因素的作用使肝细胞广泛的变性、坏死、肝小叶的纤维支架塌陷；②残存的肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状的肝细胞团（再生结节）；③各种细胞因子促进纤维化的产生，自汇管区-汇管区或自汇管区-肝小叶中央静脉延伸扩展，形成纤维间隔；④增生的纤维组织使汇管区-汇管区或汇管区-肝小叶中央静脉之间纤维间隔相互连接，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割，改建成为假小叶，形成肝硬化典型形态改变。
　　上述病理改变造成血管床缩小、闭塞和扭曲，血管受到再生结节挤压，肝内门静脉、肝静脉和肝动脉三者分支之间失去正常关系，并且出现交通吻合支等。肝脏血循环紊乱是形成门静脉高压的病理基础，且加重肝细胞缺血缺氧，促进肝硬化病变的进一步发展。
　　肝纤维化是肝硬化演变发展过程的一个重要阶段。正常肝组织细胞外基质（extracellular matrix，ECM）生成和降解保持平衡。细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的基础，而肝星状细胞（hepatic stellate cell）是形成肝纤维化的主要细胞。肝受损伤时肝星状细胞被激活，在多种细胞因子如转化生长因子β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDGF）等的参与下，ECM合成增加，其中胶原含量明显增加（尤以I型胶原增加明显），其他ECM成分如非胶原糖蛋白（如纤维连接蛋白、层粘连蛋白等）和蛋白多糖（如透明质酸）亦有增加。各型胶原可沉积在Disse问隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥漫的屏障，类似于连续性毛细血管，称为肝窦毛细血管化（sinusoid capillarization）。肝窦毛细血管化在肝细胞损害和门脉高压的发生、发展中起着重要作用。早期的肝纤维化是可逆的，到后期假小叶形成时是不可逆的。
　　【病理】
　　在大体形态上，肝脏早期肿大、晚期明显缩小，质地变硬，外观呈棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区。切面见肝正常结构被圆形或近圆形的岛屿状结节代替，结节周围有灰白色的结缔组织间隔包绕。在组织学上，正常肝小叶结构被假小叶所代替。假小叶由再生肝细胞结节（或）及残存肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一个偏在边缘部的中央静脉。假小叶内肝细胞有不同程度变性甚至坏死。汇管区因结缔组织增生而增宽，其中可见程度不等的炎症细胞浸润，并有小胆管样结构（假胆管）。根据结节形态，1994，年国际肝病信息小组将肝硬化分为3型：①小结节性肝硬化：结节大小相仿、直径小于3mm。②大结节性肝硬化：结节大小不等，一般平均大于3mm，最大结节直径可达5cm以上。③大小结节混合性肝硬化：肝内同时存在大、小结节两种病理形态。
　　肝硬化时其他器官亦可有相应病理改变。脾因长期淤血而肿大，脾髓增生和大量结缔组织形成。胃黏膜因淤血而见充血、水肿、糜烂，若见呈马赛克或蛇皮样改变时称门脉高压性胃病。睾丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩和退行性变。
　　【病理生理】
　　肝功能减退（失代偿）和门静脉高压是肝硬化发展的两大后果，临床上表现为由此而引起的多系统、多器官受累所产生的症状和体征（表4-14-1），进一步发展可产生一系列并发症。在此重点讨论门静脉高压症和腹水发生的病理生理基础，关于并发症的发病机制则放在并发症中一并讨论。
　　（一）门静脉高压（portal hypertension）
　　形成的机制及其后果  门静脉压随门静脉血流量和门静脉阻力增加而升高。肝纤维化及再生结节对肝窦及肝静脉的压迫导致门静脉阻力升高是门静脉高压的起始动因。肝硬化时因肝功能减退及各种因素导致多种血管活性因子失调，形成心输出量增加、低外周血管阻力的高动力循环状态，此时内脏充血进而导致门静脉血流量增加是维持和加重门静脉高压的重要因素。根据导致门静脉血流阻力上升的部位可将门脉高压分为窦前性（如血吸虫性肝硬化）、窦性、窦后性（如Budd-Chiari综合征）3大类，而以窦性最常见。门静脉高压造成的后果包括：
　　1．门一体侧支循环开放  门静脉系统与腔静脉之间存在许多交通支，门静脉高压时门静脉回流受阻导致这些交通支开放。主要侧支循环有：①食管和胃底静脉曲张，为门静脉系的胃左、胃短静脉与腔静脉系的奇静脉之间胃底和食管黏膜下静脉开放。门脉高压导致食管胃底静脉曲张和（或）门脉高压性胃病，是肝硬化合并上消化道出血的重要原因。②腹壁静脉曲张，门静脉高压时脐静脉重新开放，通过腹壁静脉进入腔静脉，而形成腹壁静脉曲张。③痔静脉扩张，为门静脉系的直肠上静脉与下腔静脉系的直肠中、下静脉交通，可扩张为痔核。此外，肝与膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后组织间的静脉，也可形成侧支相互连接从而形成临床上少见的异位静脉曲张。侧支循环开放不仅可引起消化道出血，而且可因大量门静脉血流不经肝脏而直接流人体循环，而致肠内吸收的有毒物质不经肝脏解毒进入体循环，是参与肝性脑病发病的重要因素。
　　2．脾大  脾脏因长期淤血而肿大，可发生脾功能亢进，表现为外周血白细胞、红细胞和血小板减少。
　　3．腹水形成（见下文）。
　　（二）腹水形成的机制
　　肝硬化腹水形成是门静脉高压和肝功能减退共同作用的结果，为肝硬化肝功能失代偿时最突出的临床表现，涉及多种因素，主要有：
　　1．门静脉压力升高  门静脉高压时肝窦压升高，大量液体进入Disse间隙，造成肝脏淋巴液生成增加，当超过胸导管引流能力时，淋巴液从肝包膜直接漏入腹腔而形成腹水。门静脉压增高时内脏血管床静水压增高，促使液体进入组织间隙，也是腹水成因之一。
　　2．血浆胶体渗透压下降  肝脏合成白蛋白能力下降而发生低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，至血管内液体进入组织间隙，在腹腔可形成腹水。
　　3．有效血容量不足  如前述，肝硬化时机体呈高心输出量、低外周阻力的高动力循环状态，此时内脏动脉扩张，大量血液滞留于扩张的血管内，导致有效循环血容量下降（腹水形成后进一步加重），从而激活交感神经系统、肾素一血管紧张素一醛固酮系统等，导致。肾小球滤过率下降及水钠重吸收增加，发生水钠潴留。
　　4．其他因素  心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）相对不足及机体对其敏感性下降、抗利尿素分泌增加可能与水钠潴留有关。
　　【临床表现】
　　起病隐匿，病程发展缓慢，可隐伏数年至10年以上，但少数因短期大片肝坏死，可在数月后发展为肝硬化。早期可无症状或症状轻微，当出现腹水或并发症时，临床上称之为失代偿期肝硬化。
　　代偿期肝硬化症状轻且无特异性。可有乏力、食欲减退、腹胀不适等。患者营养状况一般，可触及肿大的肝脏、质偏硬，脾可肿大。肝功能检查正常或仅有轻度酶学异常。常在体检或手术中被偶然发现。
　　失代偿期肝硬化临床表现明显，可发生多种并发症。
　　（一）症状
　　1．全身症状  乏力为早期症状，其程度可自轻度疲倦至严重乏力。体重下降往往随疴情进展而逐渐明显。少数患者有不规则低热，与肝细胞坏死有关，但注意与合并感染、肝癌鉴别。
　　2．消化道症状  食欲不振为常见症状，可有恶心、偶伴呕吐。腹胀亦常见，与胃肠积气、腹水和肝脾肿大等有关，腹水量大时，腹胀成为患者最难忍受的症状。腹泻往往表现为对脂肪和蛋白质耐受差，稍进油腻肉食即易发生腹泻。部分患者有腹痛，多为肝区隐痛，当出现明显腹痛时要注意合并肝癌、原发性腹膜炎、胆道感染、消化性溃疡等情况。
　　3．出血倾向  可有牙龈、鼻腔出血、皮肤紫癜，女性月经过多等，主要与肝脏合成凝血因子减少及脾功能亢进所致血小板减少有关。
　　4．与内分泌紊乱有关的症状  男性可有性功能减退、男性乳房发育，女性可发生闭经、不孕。肝硬化患者糖尿病发病率增加。严重肝功能减退易出现低血糖。
　　5．门静脉高压症状：如食管胃底静脉曲张破裂而致上消化道出血时，表现为呕血及黑粪；脾功能亢进可致血细胞三少，因贫血而出现皮肤黏膜苍白等；发生腹水时腹胀更为突出。
　　（二）体征
　　呈肝病病容，面色黝黑而无光泽。晚期患者消瘦、肌肉萎缩。皮肤可见蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育。腹壁静脉以脐为中心显露至曲张，严重者脐周静脉突起呈水母状并可听见静脉杂音。黄疸提示肝功能储备已明显减退，黄疸呈持续性或进行性加深提示预后不良。腹水伴或不伴下肢水肿是失代偿期肝硬化最常见表现，部分患者可伴肝性胸水，以右侧多见。
　　肝脏早期肿大可触及，质硬而边缘钝；后期缩小，肋下常触不到。半数患者可触及肿大的脾脏，常为中度，少数重度。
　　各型肝硬化起病方式与临床表现并不完全相同。如大结节性肝硬化起病较急进展较快，门静脉高压症相对较轻，但肝功能损害则较严重；血吸虫病性肝纤维化的临床表现则以门静脉高压症为主，巨脾多见，黄疸、蜘蛛痣、肝掌少见，肝功能损害较轻，肝功能试验多基本正常。
　　【并发症】
　　（一）食管胃底静脉曲张破裂出血
　　为最常见并发症。多突然发生呕血和（或）黑便，常为大量出血，引起出血性休克，可诱发肝性脑病。在血压稳定、出血暂停时内镜检查可以确诊。部分肝硬化患者上消化道大出血可由其他原因如消化性溃疡、门脉高压性胃病引起，内镜检查可资鉴别。
　　（二）感染
　　肝硬化患者免疫功能低下，常并发感染，如呼吸道、胃肠道、泌尿道等而出现相应症状。有腹水的患者常并发自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），SBP是指在无任何邻近组织炎症的情况下发生的腹膜和（或）腹水的细菌性感染，是肝硬化常见的一种严重的并发症，其发病率颇高。病原菌多为来自肠道的革兰阴性菌。临床表现为发热、腹痛、短期内腹水迅速增加，体检发现轻重不等的全腹压痛和腹膜刺激征。血常规检查白细胞升高。部分患者上述临床表现不典型，而表现为肝功能迅速恶化，发生低血压或休克，可诱发肝性脑病，应予注意。腹水检查如白细胞＞500×106/L或多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）＞250×106/L，可诊断SBP，腹水细菌培养有助确诊。
　　（三）肝性脑病
　　是本病最严重的并发症，亦是最常见的死亡原因，主要临床表现为性格行为失常、意识障碍、昏迷。（详见本篇第十六章）
　　（四）电解质和酸碱平衡紊乱
　　肝硬化患者常见的电解质和酸碱平衡紊乱有：①低钠血症：长期钠摄人不足、长期利尿或大量放腹水导致钠丢失、抗利尿激素增多致水潴留超过钠潴留（稀释性低钠）。②低钾低氯血症：钾的摄入不足、呕吐腹泻、长期应用利尿剂或高渗葡萄糖液、继发性醛固酮增多等，均可促使或加重血钾和血氯降低；低钾低氯血症可导致代谢性碱中毒，并诱发肝性脑病。③酸碱平衡紊乱：肝硬化时可发生各种酸碱平衡紊乱，其中最常见的是呼吸性碱中毒或代谢性碱中毒，其次是呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒。
　　（五）原发性肝细胞癌
　　肝硬化特别是病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝硬化发生肝细胞癌的危险性明显增高。当患者出现肝区疼痛、肝大、血性腹水、无法解释的发热时要考虑此病，血清甲胎蛋白升高及B超提示肝占位性病变时应高度怀疑，CT可确诊。必要时行肝动脉造影检查。对肝癌高危人群（35岁以上，乙肝或丙肝病史≥5年、肝癌家族史和来自肝癌高发区）应定期做甲胎蛋白和B超筛查，争取早期诊断，早期治疗。持续甲胎蛋白定量高于正常而未达肝癌诊断标准者，应定期跟踪随访。
　　（六）肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）
　　HRS是指发生在严重肝病基础上的肾衰竭，但肾脏本身并无器质性损害，故又称功能性肾衰竭。主要见于伴有腹水的晚期肝硬化或急性肝功能衰竭患者。发病机制主要是全身血流动力学的改变，表现为内脏血管床扩张，心输出量相对不足和有效血容量不足，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统被进一步激活，最终导致肾皮质血管强烈收缩、肾小球滤过率下降。HRS临床表现为自发性少尿或无尿，氮质血症和血肌酐升高，稀释性低钠血症，低尿钠。临床分为1型和2型。1型HRS为急进性肾功能不全，2周内血肌酐升高超过2倍，达到或超过226μmol/L（2.5mg/d1）。其发生常有诱因，特别是SBP。2型HRS为稳定或缓慢进展的肾功能损害，血肌酐升高在133～226μmol/L（1.5～2.5mg/dl）之间。常伴有难治性腹水，多为自发性发生。美国肝病学会于2007年推荐使用发生在肝硬化基础上HRS诊断的新标准：①肝硬化合并腹水；②血肌酐升高大于133μmol/L（1.5mg/d1）；③在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后血肌酐不能降至133μmol/L以下，白蛋白推荐剂量为1g/（kg?d），最大可达100g/d；④无休克；⑤近期未使用肾毒性药物；⑥不存在肾实质疾病如蛋白尿＞500mg/d、镜下血尿（＞50红细胞/高倍视野）和（或）超声检查发现肾脏异常。HRS诊断时应与血容量不足引起的肾前性氮质血症、尿路梗阻、各种病因所致的器质性急、慢性肾衰竭鉴别。
　　（七）肝肺综合征（Hepatopulmonary syndrome，HPS）
　　肝肺综合征是指发生在严重肝病基础上的低氧血症，主要与肺内血管扩张相关而过去无心肺疾病基础。临床特征为严重肝病、肺内血管扩张、低氧血症/肺泡一动脉氧梯度增加的三联征。发病的关键是肺内血管扩张，特别是肺内前毛细血管和毛细血管扩张；毛细血管、小静脉、小动脉壁增厚等，导致通气/血流比例失调、氧弥散受限及肺内动静脉分流，均最终引起低氧血症。肺内血管扩张发生的机制未明，涉及一系列血管活性因子，其中肺内NO增加可能起重要作用。晚期肝硬化患者常有轻度的低氧血症，主要与大量腹水导致膈肌抬高所引起的呼吸障碍有关，但当动脉氧分压明显下降而排除了相关的心肺疾病时应考虑HPS。患者多伴有呼吸困难，尤以立位时加重。HPS的诊断依据为：立位呼吸室内空气时动脉氧分压＜70mmHg或肺泡-动脉氧梯度＞20mmHg，特殊影像学检查（超声心动图气泡造影、肺扫描及肺血管造影）提示肺内血管扩张。本症无有效治疗，预后差。
　　（八）门静脉血栓形成
　　近年发现该并发症并不少见。如果血栓缓慢形成，可无明显的临床症状。如发生门静脉急性完全阻塞，可出现剧烈腹痛、腹胀、血便、休克，脾脏迅速增大和腹水迅速增加。